In der pharmazeutischen Industrie steht die Sicherheit der Patienten und aus dieser als Konsequenz die Prozesssicherheit an erster Stelle. Aus diesem Grund gilt der Quality-by-Design-Ansatz als der Goldstandard zur Entwicklung und Einführung neuer Prozesse, um die Produktionssicherheit von Tag Eins an sicher zu stellen. Anhand dieses Ansatzes wird in dieser Dissertationsschrift die Integration von kontinuierlichen Chromatographieprozessen in die biotechnologische Produktion von Pharmazeutika demonstriert. Diese Integration wird unterstützt durch verifizierte und validierte Prozessmodelle verschiedener Chromatographieprozesse. Die Modelle zur Darstellung neuartiger Prozesse, wie der misch-modalen Chromatographie und der monolithischen Chromatographie werden im Rahmen dieser Arbeit neu entwickelt und mit realen Prozessdaten validiert. Die Integration in Produktionsprozessen erfolgt durch in dieser Arbeit entwickelte Prozessanalysetechnologien, basierend auf inline-Konzentrationsmessungen und darauf aufgebauter Fraktionierungssteuerung. Während der Entwicklung dieser Steuerung, zeigte sich, dass die Kombination aus Inline-Spektroskopie und Chemometrie den vielversprechendsten Weg zur Etablierung robuster, kontinuierlicher Downstream-Prozesse bei der Reinigung von Biopharmazeutika darstellt. Herausforderungen bei der inline-Detektion von Haupt- und Nebenkomponenten sind dabei vor allem überlappende Absorbtionsbereiche der unterschiedlichen Komponenten, die durch die Kombination von DAD- und Fluoreszenzspektroskopie beseitigt werden konnten. Andere Einflüsse auf die Chromatographie, wie die Qualität der Elutionspuffer können durch konsistente Regelsysteme überwacht und eingestellt werden. Für die Kristallisation aus Lösungen werden vorzugweise Populationsbilanz-Modelle eingesetzt, um die Partikelgrößenverteilung vorherzusagen. Eins dieser Modelle wurde im Rahmen dieser Arbeit weiterentwickelt und so der Einfluss unterschiedlicher Parameter auf den Kristallisationsprozess verifiziert und validiert. Der entstandene Digitale Zwilling bildet unterschiedliche Einflüsse auf den komplexen Kristallisationsprozess ab und ermöglicht neben der Vorhersage des Konzentrationsverlaufs die Vorhersage der entstehenden Kristallgrößenverteilung. Auch für die Kristallisation ermöglicht der Digitale Zwilling die Integration von Prozessanalysetechnologien in eine Advanced Process Control-Strategie, da er eine kontinuierliche Prozessoptimierung basierend auf Inline-Partikelgrößenmessungen und Konzentrationsmessungen ermöglicht.weiterlesen